Uncharted 2: Among Thieves conta a história de Nathan Drake, um caçador de fortunas com uma reputação duvidosa e passado obscuro, que é atraído uma vez mais para um mundo perigoso de ladrões e mercenários à caça de tesouros, assumindo o controle de Drake e embarcando em uma jornada que irá levá-los ao extremo físico, emocional e mental para descobrir a verdade sobre a caravana perdida de Marco Pólo e o vale místico de Shambhala no Himalaia e suas fabulosas riquezas.